真香！奥格列龙苯肼片段之可持续性绿色化学新路径： 4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐（CAS:2212021-40-2）的合成

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Orforglipron（奥格列龙）是礼来公司开发的一款非肽类GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。其中间体4-氟-3,5-二甲基苯肼盐酸盐的合成有多种合成途径。

1.原研路线：

第1步为化合物1在醋酸钯催化下与二苯甲酮腙进行Buchwald反应，制备化合物2，再经过脱保护得到化合物3。

该路线用醋酸钯做催化剂，醋酸钯价格昂贵，导致工业化成本较高。

2.改进路线，用铜催化的Ullmann反应代替钯催化的Buchwald反应：

采用溴化铜做催化剂，草酰肼结构的L作为配体，可以得到80%总收率的化合物3，并用廉价的溴化铜代替醋酸钯。成本大大降低。

采用溴化铜做催化剂，而不是溴化亚铜，避免的Ullmann反应中常见的催化剂氧化中毒的问题。

溴化铜催化Ullmann反应机理：

具有氧化还原活性的吡咯酰肼配体与Cu(II)络合，生成的催化活性物种随后与芳基卤化物结合。接着发生不可逆且决定反应速率的氧化加成过程，生成一个芳基铜卤化物中间体，该中间体含有一个Cu(III)中心，并且一个自由基被稳定在共轭配体上。随后发生转金属化和还原消除，再生Cu(II)中心并形成含有新C–N键的偶联产物。

3.改进后的路线优化：

1）水合肼的当量增加，化合物3纯度提高

序号	水合肼当量	HPLC
序号	水合肼当量	化合物1	化合物3
1	2.00eq	0.41%	86.37%
2	5.00eq	0.15%	92.56%
3	7.00eq	0.14%	94.35%

2）催化剂催化效果：

序号	催化剂	HPLC
序号	催化剂	化合物1	化合物3
1	CuCl	4.54%	86.31%
2	CuBr	0.15%	92.56%
3	CuI	0.18%	92.46%
4	CuBr₂	0.69%	92.37%

3）溶剂选择：二甲基亚砜

序号	催化剂	HPLC
序号	催化剂	化合物1	化合物3
1	二甲基亚砜	0.69%	92.37%
2	醋酸异丙酯	59.75%	11.02%
3	叔丁醇	0.60%	88.55%
4	2-甲基四氢呋喃	10.63%	79.54%